De onverwachte goedkeuring van een omstreden middel tegen alzheimer in Amerika verdeelt de alzheimerwereld tot op het bot. Wat is er aan de hand?
Dit kan niet waar zijn, denkt hoogleraar neurologie Edo Richard van het Radboud Alzheimercentrum in Nijmegen als hij op maandag 7 juni het nieuws leest. De Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA heeft voor het eerst in bijna twintig jaar een nieuw middel tegen alzheimer goedgekeurd. Richard is verbijsterd. Wetenschappers die de FDA adviseren, oordeelden in november 2020 nog vrijwel unaniem dat het dit middel van producent Biogen, aducanumab, niet toegelaten moest worden tot de markt. Er was geen enkel bewijs dat het nieuwe middel patiënten daadwerkelijk beter maakt, stelden de wetenschappelijke experts. Tien van de elf stemden daarom tegen de goedkeuring van aducanumab, het resterende lid van de commissie onthield zich van stemming. Waarom besloot de FDA het advies van de experts te negeren?
De Nijmeegse arts is niet de enige die het nieuws bijna niet kan geloven. In Amerika uiten tal van alzheimeronderzoekers en medisch specialisten hun verbazing en zelfs woede in vakbladen, kranten en op sociale media. Hoogleraar Aaron Kesselheim, hoogleraar publieke gezondheidszorg aan Harvard, protesteert in de New York Times: ‘Dit is niet uit te leggen. De FDA heeft een nieuw dieptepunt bereikt.’ Voor drie leden van de adviescommissie, onder wie ook Kesselheim, is de maat vol. Ze dienen formeel hun ontslag in.
Het nieuwe middel ruimt giftige eiwitten in de hersenen op, die artsen op hersenscans zien bij mensen met alzheimer. Maar het is volstrekt onduidelijk of de patiënt daar zelf iets van merkt. Want een overweldigende hoeveelheid wetenschappelijk bewijs laat zien dat het opruimen van amyloïde beta-eiwitten geen enkel effect heeft op het denkvermogen, het geheugen en het functioneren van patiënten met alzheimer.
Een week ervoor had Edo Richard nog samen met arts-onderzoeker Melina den Brok (ook Radboudumc) en neuroloog Pim van Gool (Amsterdam UMC) een overzichtsartikel gepubliceerd in het medische tijdschrift Alzheimer’s & Dementia. Daarvoor hadden ze de resultaten van al het eerder uitgevoerde onderzoek bij elkaar genomen en bestudeerd. De conclusie was volgens het team kraakhelder: medicijnen gericht tegen het alzheimereiwit amyloïde-beta hebben geen enkel effect, en de kans dat de resultaten van een volgend onderzoek hier verandering in kan brengen is verwaarloosbaar. Daar komt bij dat Biogen de twee studies die ten grondslag liggen aan de goedkeuring van aducanumab zelf al voortijdig had gestopt, in maart 2019. Tussentijdse rapportages hadden laten zien dat het middel geen effect had. In een van de studies gingen de patiënten met aducanumab er zelfs op achteruit.
Destijds reageerde het onderzoeksveld gelaten op deze resultaten. Het was ondertussen het achttiende middel dat zich richtte op een hypothese uit de jaren tachtig: dat het amyloïde-eiwit de oorzaak is van de ziekte van alzheimer. Iedere keer stierf de hoop op een werkzaam middel een stille dood. Waarom zou het deze keer anders zijn? Gezaghebbende medische tijdschriften als Nature Medicine en British Medical Journal benadrukten het nog maar eens in uitgebreide overzichtsartikelen waarin honderden studies naast elkaar werden gelegd: geen enkele studie heeft ooit overtuigend bewijs geleverd dat de afname van amyloïd een effect had op alzheimerklachten. In Nijmegen zegt Edo Richard, via Zoom: ‘Ik zie patiënten met alzheimer en hun naasten dagelijks in mijn spreekkamer. En natuurlijk wil ik deze mensen ook iets te bieden hebben. Maar wat ik vooral wil, is eerlijk zijn tegen mijn patiënten.’ De neuroloog legt dan uit dat ook de huidige geregistreerde medicijnen weinig effectief zijn. En dat de kans groot is dat de huidige beschikbare middelen helemaal niets doen.
Het functioneren van de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit ligt al langer onder vuur. Janet Woodcock, directeur van de afdeling geneesmiddelenevaluatie van de FDA, kwam eerder intern in de organisatie in de problemen toen ze alles op alles zette op eteplirsen goed te laten keuren, een medicijn tegen de zeldzame, ernstige ziekte Duchenne. Een topfunctionaris van de FDA, John Jenkins, probeerde de goedkeuring uit alle macht tegen te houden. Hij stelde zelfs zijn pensionering uit, omdat hij verwachtte dat Woodcock zijn functie zou proberen in te nemen. Arts en onderzoeker Ellis Unger, werkzaam op dezelfde afdeling als Woodcock, diende een formele klacht in tegen zijn baas. Hij noemde eteplirsen ‘een ineffectief medicijn’ en ‘een placebo met een elegant wetenschappelijk sausje’ dat duizenden patiënten valse hoop zou geven. Woodcock wist de strijd zonder kleurscheuren te overleven en schoof, zoals de inmiddels gepensioneerde Jenkins al had voorspeld, linea recta op de stoel van John Jenkins. Twee leden van het adviescomité dat tegen de goedkeuring stemde, stapten op.
Steeds vaker zien Amerikaanse artsen dat hun medicijnwaakhond zich te vaak opstelt als kwispelende allemansvriend. In 2003 kwamen nog maar drie medicijnen voor de behandeling van kanker op de markt. Vorig jaar sluisde de FDA maar liefst 17 medicijnen door het systeem. Tweederde daarvan zorgen er weliswaar voor dat de tumor iets kleiner wordt, maar de patiënt zelf leeft er geen dag langer door. In april van dit jaar maakte de FDA het helemaal bont door in één maand tijd zes kankergeneesmiddelen goed te keuren die in studies geen effect op de levensverwachting of zelfs maar de kwaliteit van leven aantoonden. En nu slaat de FDA dezelfde weg in met alzheimer: onverdedigbaar, aldus de vooraanstaande hematoloog-oncoloog en hoogleraar Vinay Prasad van de University of California. ‘De FDA is in het leven geroepen om wanhopige, zieke en kwetsbare patiënten te beschermen. Daarom eisen we dat medicijnen veilig en effectief zijn, zodat niet elke charlatan ze een onwerkzaam middeltje kan verkopen. De FDA is er zodat mensen geen giftige medicijnen gaan gebruiken die niet werken. In dat opzicht heeft het systeem gefaald.’
Het was dan ook voor artsen en wetenschappers een volslagen verrassing dat Biogen in oktober van hetzelfde jaar bekendmaakte dat de producent het middel via een versnelde goedkeuringsprocedure op de markt ging brengen. Een herberekening met aanvullende data had bij nader inzien tóch een klein positief effect laten zien in de tweede studie. Veel is het niet: op de 18 punten tellende CDR-SB, een wetenschappelijk meetinstrument om de ernst van alzheimerklachten vast te stellen, werd een verschil van 0.39 gemeten tussen de placebogroep en de groep patiënten die een hoge dosis aducanumab per infuus kreeg toegediend. Om als patiënt of familielid van iemand met alzheimer een positief effect te merken, zou dat verschil minstens 1 à 2 punten moeten zijn. Edo Richard: ‘Het is onmogelijk dat een patiënt hier iets van merkt. Uitgesloten.’
Onafhankelijk van de afdeling neurologie boog een team statistici van de FDA zich over de door Biogen aangeleverde data. De conclusie van het zwaarlijvige, 123 pagina’s tellende rapport van het team: er is onvoldoende bewijs dat aducanumab een gunstig effect heeft op de ziekte. Het kleine positieve effect in de tweede studie is ‘klinisch niet significant’, of, in gewone mensentaal: de patiënt zelf merkt er helemaal niets van. Beide studies, halverwege afgebroken omdat Biogen er zelf geen heil meer in zag, blonken vooral uit in tegenstrijdigheid, aldus de statistici. Ze eindigden het rapport met het advies een nieuwe studie op te zetten. In plaats daarvan vroeg de FDA een versnelde goedkeuring voor het middel aan, net zoals eerder gebeurde bij het omstreden medicijn voor de ziekte van Duchenne en een snel groeiend aantal matig werkzame kankergeneesmiddelen. Voor aducanumab betekent de versnelde goedkeuring dat Biogen nog wel de resultaten in een nieuwe studie zal moeten bevestigen. Maar daar krijgen ze van de FDA royaal de tijd voor: 9 jaar. Pas in het jaar 2030 zullen artsen en hun patiënten dus meer weten over de effectiviteit van het middel.
Een ander probleem is dat aducanumab aanzienlijke risico’s met zich meebrengt: het veroorzaakt bij veertig procent van de patiënten kleine bloedinkjes en zwellingen in het brein. De behandeling vereist bovendien dat mensen met alzheimer maandelijks naar het ziekenhuis zullen moeten komen voor het infuus met aducanumab. Ook zullen ze regelmatig doktersbezoeken moeten afleggen. Regelmatig moeten hersenscans uitwijzen of de gevreesde, frequente complicaties van het middel optreden. Tot slot is de prijs van aducanumab torenhoog: 56.000 dollar per patiënt per jaar. Daar komen de kosten van doktersbezoeken, scans en andere onderzoeken nog bij.
Openlijk beginnen artsen zich af te vragen af of de FDA op schoot zit bij de industrie. Die beschuldiging krijgt meer voet aan de grond als drie wetenschapsjournalisten van de Amerikaanse site STAT op 29 juni van dit jaar onthullen dat Biogen en de FDA samenwerkten om de goedkeuring van aducanumab erdoor te drukken. Het verhaal leest als een spannende thriller. Achter de schermen zou de producent ‘Project Phoenix’ (later veranderd in Project Onyx op advies van juristen) hebben gelanceerd, een geheime missie om het gesneuvelde aducanumab te laten herrijzen. Het doel: groen licht krijgen van de FDA om het middel op de markt te kunnen brengen. Er zou een geheime ontmoeting hebben plaatsgevonden tussen een topfunctionaris van Biogen en Billy Dunn, hoofd van de afdeling neurologie van de FDA. Een maand later was de goedkeuring een feit. De aandelen van Biogen stegen die dag onmiddellijk 39 procent in waarde.
Over het rapport van hun eigen statistici willen de FDA-officals niet meer praten. Wel erkennen ze schoorvoetend dat er geen overtuigend effect is op de ernst van dementie. Maar, zo redeneren ze, het opruimen van amyloïd-eiwit dat zich in de hersenen ophoopt bij deze ziekte, zou zó overtuigend zijn ‘dat vermoed kan worden dat patiënten daar uiteindelijk voordeel van ervaren’. Ook Alfred Sancock, Chief Medical Officer van Biogen, zegt in de media dat hij ‘gelooft’ dat het middel werkt. Maar geloof is geen wetenschap, kritiseert Edo Richard. ‘Amyloïd-eiwit zien we óók in de hersenen van gezonde tachtigplussers. We weten dus helemaal niet of amyloïd-eiwit wel de aanstichter is van de ziekte. Misschien is het een onschuldige bijstaander. Wat we in elk geval zeker weten is dat de patiënt niet beter wordt als je het eiwit gaat opruimen. Voorstanders zeggen dan dat je veel eerder moet beginnen, op veel jongere leeftijd, maar langdurige studies laten zien dat je ook dan geen enkel effect sorteert. Dit lijkt onderhand op een collectieve waan. Wetenschappers die van de amyloïd-hypothese hun levenswerk gemaakt hebben, kunnen het niet loslaten.’ Specialist ouderengeneeskunde Bert Keizer denkt ook dat de wens de vader van de gedachte is. In een column in Trouw druipt het sarcasme van de woorden af: ‘U vraagt: als die medicijnen niks doen waarom worden ze dan toegelaten en voorgeschreven? Het korte antwoord is: als God niet bestaat, waarom vieren we dan Kerstmis?
Andere alzheimerwetenschappers in Nederland en daarbuiten zijn eveneens kritisch over de gang van zaken. Zo zegt John van Swieten, neuroloog, hoogleraar genetica van dementie en de drijvende kracht achter het Alzheimercentrum Erasmus MC: ‘Ik ben flabbergasted. Dit middel zal de ziekte niet afremmen. Het heeft behoorlijke risico’s, terwijl het wetenschappelijke bewijs te zwak is en de prijs is vastgesteld op 56.000 dollar per jaar: dat druist in tegen álle principes, álle eisen die een wetenschapper aan zichzelf stelt.’
Lon Schneider, hoogleraar psychiatrie, neurologie en gerontologie aan de Keck School of Medicine van de University of Southern California, stelt dat alle wetenschappelijke seinen op donkerrood staan. ‘Dat de beslissing van de FDA is gebaseerd op twee studies die voortijdig werden afgebroken, is absurd. Dat is net zoiets als dat je een voetbalwedstrijd die in volle gang is op de helft stopt, en dan tegen het elftal dat met twee-nul achterstaat zegt: jij hebt gewonnen.’
Schneider, een gerespecteerde en invloedrijke wetenschapper in Amerika, weet het zeker: ‘Deze studies bewijzen niets. Dertig procent van de gezonde 70-plussers heeft amyloïde-plaques in de hersenen. Misschien is het een reactie op bepaalde processen, een afvalproduct. Met het opruimen ervan gaat de ziekte gewoon door. Dat is als het gras maaien op een begraafplaats.’ De omgeving ziet er dan netter uit, wil Schneider maar zeggen, maar het blijft een begraafplaats. De schade die alzheimer aanricht, is onherstelbaar. Wat eenmaal kapot is, komt niet meer terug.
Edo Richard onderschrijft die stelling: ‘We moeten eerlijk zijn. Dit betekent niets voor patiënten. Als we medicijnen gaan ontwikkelen die alleen een effect hebben op biomarkers en niet de patiënt zelf, dan is het hek van de dam. Met een schone scan ga je niet gelukkiger door het leven.’
De gang van zaken rondom de goedkeuring van aducanumab legt vooral een fundamentele tegenstelling bloot tussen alzheimeronderzoekers. Bij het Alzheimercentrum Amsterdam, onderdeel van AmsterdamUMC dat onderzoek naar amyloïde-eiwit als speerpunt heeft, leek de vlag te zijn uit gegaan. Hoogleraar neurologie Philip Scheltens toonde zich laaiend enthousiast in het televisieprogramma Op1: ‘Het bijzondere van dit medicijn is dat het de ziekte in de oorsprong aanpakt’, zei hij. Het overgrote deel van de wetenschappers in Nederland en daarbuiten die de Volkskrant sprak, noemt die uitspraak misleidend. Neurowetenschapper Rik Ossenkoppele, ook van AmsterdamUMC, is terughoudender dan Scheltens: ‘Als de berekeningen van Biogen kloppen, zou de ziekte in een vroeg stadium met 22 procent vertraagd worden. Maar het is de vraag of dat effect op de lange termijn standhoudt.’ Ossenkoppele doelt daarmee op het verschil van 0.39 punten in de Biogen-studie, waarvan zelfs de eigen statistici van de FDA zeiden dat het een onbetekenend resultaat was. Saillant detail: in de studies van de producent zelf was er geen correlatie tussen de afname en de remming van de ziekte.
Desondanks zijn onderzoekers in het lab, die geen patiënten behandelen, nieuwsgierig. Helmut Kessels, hoogleraar Cellulaire en Computationele Neurowetenschappen aan de Universiteit van Amsterdam, bestudeert de achterliggende biologische mechanismen van alzheimer. Kessels stelt dat amyloïde en een ander eiwit, tau, dat kluwens in het brein maakt als een bolletje wol dat steeds verder in de knoop raakt, onlosmakelijk verbonden zijn met alzheimer. ‘Ja, ik denk wel dat we de oorzaak daar moeten zoeken’, zegt hij, ‘maar als de ziekte eenmaal zichtbaar wordt, zijn er al veel schadelijke processen in gang gezet en heeft het opruimen van amyloïde weinig zin meer.’
Voorstanders van de amyloïde-hypothese zeggen het vaker: je moet mensen met amyloïde-eiwit in de hersenen veel eerder behandelen. Tegenstanders stellen daar tegenover dat geen enkele studie ooit heeft aangetoond dat eerder beginnen de ziekte stopt of mensen beter maakt. Maar Kessels ziet wel degelijk in het lab hoe amyloïde-beta de synapsen van proefdieren aantast, de verbindingen tussen zenuwcellen waar de overdracht van informatie plaatsvindt. Kessels ziet de synapsen zwakker worden en uiteindelijk verdwijnen als hij gezonde muizen extra amyloïde-eiwitten in de hersenen laat ontwikkelen: ‘We zien dat die eiwitten letterlijk de synapsen aanvallen.’ En ja, dat heeft invloed op het denken en het geheugen: ‘Hersencellen communiceren letterlijk via elektrische stroompjes. We kunnen die stroompjes in het lab meten en objectief vaststellen dat de hersenen van muizen met alzheimer minder ampère doorgeven.’
Maar, erkent hij ook, die nabootsing laat vooral het proces bij familiaire alzheimer zien, de erfelijke vorm die bij 2 tot 4 procent van alle patiënten met alzheimer voorkomt. Het proces bij deze patiënten, waarbij de symptomen zich soms al op de leeftijd van 40 of 50 jaar openbaren, verloopt anders dan bij zeventig- en tachtigplussers die dementie ontwikkelen. Een medicijn voor deze grote groep ouderen is nog lang niet in zicht, weet ook hij: ‘Elk mens maakt amyloïde-eiwit aan en het lichaam breekt het ook weer af. We vermoeden dat ouderen met alzheimer niet te veel van die eiwitten aanmaken, maar dat het lichaam niet meer in staat is om ze voldoende af te breken, bijvoorbeeld doordat de bloedvaten stijver worden en er allerlei ontstekingsprocessen aan de gang zijn.’
Paul Lucassen, hoogleraar ‘Plasticiteit van het brein’, verbonden aan dezelfde universiteit, bestudeert de hersenen van mensen die aan alzheimer zijn overleden. We staan nog maar aan het begin van de zoektocht naar een werkzaam geneesmiddel, zegt hij. ‘Wat we eigenlijk doen als we de hersenen in het eindstadium onderzoeken, is kijken naar het slagveld na de oorlog. Maar om te begrijpen hoe de ziekte ooit ontstaan is, moeten we terug in de tijd – misschien zelfs helemaal naar de vroege volwassenheid – en álle eiwitten, genen en processen in kaart brengen.’
Zover is het nog lang niet, erkent hij. De goedkeuring van aducanumab kán misschien een breekijzer zijn om het onderzoek verder vooruit te helpen, denkt hij. Nuchter: ‘Maar ik zou het mijn eigen moeder of schoonmoeder zeker niet aanraden.’
In Amerika is de soap rondom het middel nog in volle gang. Verschillende grote ziekenhuizen in Amerika, waaronder Cleveland Clinic en Mount Sinaï hebben al aangekondigd dat ze patiënten geen aducanumab zullen voorschrijven. Pikant is de rol van de Alzheimer’s Association, een machtige en steenrijke patiëntenorganisatie die een krachtige lobby voerde voor de goedkeuring van aducanumab en vorig jaar 500.000 dollar ontving van Biogen. De hevige kritiek heeft zelfs de Amerikaanse senaat bereikt. Het bracht Janet Woodcock van de FDA op haar knieën: op 9 juli kondigde ze een onafhankelijk onderzoek naar het handelen van haar eigen organisatie aan.
Inmiddels heeft de Europese geneesmiddelenautoriteit EMA zich over de vraag gebogen of het middel ook hier toegelaten moet worden. Tot grote teleurstelling van Biogen werd aducanumab geweigerd. Dat betekent dat het middel niet op de Europese markt zal komen. De EMA bevestigde na eigen onderzoek de uitspraken van de critici: het verband tussen de afname van amyloïd en klinische vooruitgang was niet aangetoond. Daar kwamen nog serieuze bedenkingen over de veiligheid van het middel bovenop: ook de EMA vindt de risico’s van aducanumab te hoog. Desondanks heeft Biogen aangekondigd in beroep te gaan tegen de Europese beslissing. Dat zal tot nog meer verwarring leiden in het medische veld, denken experts. Al eerder sprak hoogleraar John van Swieten zijn vrees uit over een mogelijke goedkeuring: ‘Als dat gebeurt, zullen artsen voor enorme ethische dilemma’s komen te staan.’
Patiënten zullen elke strohalm, elk sprankje hoop aangrijpen, denkt ook Jason Karlawish, arts en hoogleraar gezondheidswetenschappen, medische ethiek en gezondheidsbeleid. Hij hoopt dat het beroep van Biogen afgewezen zal worden en dat het middel in Europa nooit op de markt komt. Het zal meer kwaad dan goed doen, meldt hij. ‘Wanhoop is de drijvende kracht van onderzoek naar alzheimer, maar die emotie mag niet de drijvende kracht zijn van de interpretatie van wetenschappelijk onderzoek.’
In Nijmegen blijft Edo Richard patiënten in zijn spreekkamer ondertussen vertellen dat er geen effectieve medicamenteuze behandeling voor alzheimer is. ‘Het spijt me’, zegt hij dan. ‘Ik begrijp dat dit een teleurstellende boodschap voor u is.’ Richard: ‘En dan zeggen mijn patiënten eigenlijk altijd: welnee, ik ben juist blij dat u het zo eerlijk zegt.’
Dit artikel is in een kortere en iets andere versie gepubliceerd in de Volkskrant van 7 augustus 2021. In dit langere stuk zijn ook Amerikaanse wetenschappers geïnterviewd en geciteerd. Ook is het aangepast aan de actualiteit (datum publicatie op deze website: 5 februari 2022).
© Aliëtte Jonkers
Waardeer dit artikel!
Als je dit artikel waardeert en je waardering wilt laten blijken met een kleine bijdrage: dat kan! Met een grotere bijdrage steun je me nog veel meer. Zo help je onafhankelijke journalistiek in stand houden.
[paytium name=”Eenmalige donatie Aliette Jonkers” description=”Eenmalige donatie Aliette Jonkers”] [paytium_dropdown label=”Ik waardeer met” options=”1,50/5/10/25/100/250″ options_are_amounts=”true” /] [paytium_total label=”Mijn gekozen waardering” /] [/paytium]